安政三年 （1856年）。德川家族由十三代將軍 德川家定 （ 北村一輝 飾）掌政，大奧總管事亦換上瀧山夫人 （ 淺野優子 飾）。島津敬子 （ 菅野美穗 飾）受藩主島津齋彬 （ 本田博太郎 飾）嫁予將軍家定。敬子被迫與相愛的年輕藩士東鄉克顯 （ 原田龍二 飾）分離。敬子進入大奧，改名為篤子，成為將軍大人的御臺所 （正室）。篤子未能適應大奧生活，與瀧山夫人之間的矛盾逐漸激烈化。瀧山對家定的男女之事都橫加干涉，而且她憎恨家定所有的正室夫人，還不惜毒殺篤子。事件被篤子貼身侍女阿滿 （ 池脅千鶴 飾）揭發后，消息傳到了江戶薩摩藩的官邸，藩主島津齋彬卻推說是避免引起奪嫡之爭，東鄉克顯卻非常擔心篤子的安危。江戶城大火，原來是克顯的計謀，希望乘亂救出篤子，同時也是一次反幕行動。篤子感到又再被政治利用。家定患有胃腫瘤，與此同時，篤子收到克顯送來的逃走地圖，不禁信念動搖。家定病逝，克顯欲乘著大奧混亂帶走篤子，卻被篤子拒絕。安政五年，篤子削發后，稱為 天璋院。留在大奧的阿滿晉升為中葛，取得了獨立管理女中們的權利。政治婚姻再一次在大奧上演。將軍德川家茂 （ 葛山信吾 飾）和天皇的女兒和宮 （ 安達佑實 飾）成親。一如既往，和宮不屈服于大奧的規定下，與家茂的生母—— 實成院 （ 野際陽子 飾）爭鋒相對。另一方面，阿滿請瀧山再次出任大奧總管事一職，實成院頓感無趣。和宮被診出產子會有困難。家茂除了應付實成院為他挑選側室的事之外，還要應付倒幕運動。雖然如此，他跟和宮恩愛非常。初島的丑聞，瀧山受到牽連，被趕下臺。在如是寺遇上貌似家定的柳丈僧人 （ 北村一輝 飾），兩人發展不尋常的關系。大奧發生靈異事件，似是象征大奧走向滅亡。倒幕勢力擴張，瀧山和實成院為家茂出征爭吵不休。家茂出征，在酷暑中病逝，從此，和宮落發改稱為“靜寬院”。十五代將軍的 德川慶喜忙于公務，大奧成了只有女人的地方，漸漸地與外面世界隔絕。慶應三年 （1867年），慶喜執行大政奉還，把權力從德川幕府交還給朝廷。伏見、鳥羽之戰，幕府軍慘敗。大奧面臨終結，開城之日，和宮回到京都，實成院也寄身于當初出家的地方。篤子和瀧山慨嘆兩人爭斗半生 。